Bernhard Peter
Launenhafte Viren: Gen-Drift und Gen-Shift

Wann ist ein Grippe-Virus erfolgreich?
Die Voraussetzung für Erfolg als Virus ist die Virulenz. Ganz wichtig dafür ist eine gute Adaptation an den Wirt:

• Adaptation der Erkennungsregion (Hämagglutinin) an die Zellen des Wirtes, ggf. kombiniert mit einem bestimmten Gewebs-Tropismus (Atemwege sind gut für aerogene Verbreitung)
• Fähigkeit, den Zellstoffwechsel auf maximale Virenvermehrung umzudirigieren
• Fähigkeit, den Wirt hinreichend zu schädigen, daß er durch Husten und Niesen zur Verbreitung der Viren beiträgt
• Fähigkeit, den Wirt aber nicht so stark zu schädigen, daß er gar nicht mehr für die Verbreitung sorgen kann
• Neuheit – Wenn der Virus im Gewand eines Newcomers angreift, hat das Immunsystem ihm noch nichts entgegenzusetzen. Eine absolute Neuheit hat damit ca. 6 Milliarden Menschen als mögliche Opfer.

Und genau zu dem letzten Punkt haben Influenza-Viren viel zu bieten: Die Crux mit den Influenza-Viren ist ihre Vielfalt und ihr stets neues Gesicht. Zwei Mechanismen sorgen dafür, daß stets neue Viren-Varianten das menschliche Immunsystem herausfordern:

• Gendrift
• Genshift

Antigendrift, Gendrift:
Die Grundlage dieser Veränderung ist die Mutation durch Fehler bei der Vermehrung. Influenza-Viren haben RNA-Genome mit negativ-strängiger Polarität. Die Erbinformation des Virus wird in der Wirtszelle durch Polymerasen vervielfältigt. Diese Polymerasen bringt das Virus mit. Es handelt sich um schlampige Enzyme, die wesentlich mehr Fehler machen als die vergleichbaren DNA-Polymerasen, die für die Vermehrung etwa der menschlichen DNA zuständig sind, denn letztere haben eine Korrektur- und Reparaturfunktion, während bei ersteren kein Korrekturlesen stattfindet. RNA-Polymerasen sind um den Faktor 1000 schlampiger als DNA-Polymerasen. Bei Influenza-Viren gilt eine Mutationsrate von = 5 x 10^-5 Nukleotid-Änderungen pro Nukleotid und Replikationszyklus, das entspricht einem Nukleotid pro Genom pro Replikation, und das ist sehr hoch. Einmal aufgetretene Fehler können nicht wieder korrigiert werden. Die Folge der häufigen Punktmutationen ist eine große natürliche Variabilität bei der Vermehrung, es wird immer eine gewisse Bandbreite an Virusvarianten erzeugt, von denen sich durch stetige und schrittweise Veränderung schließlich die erfolgreichen Viren insbesondere bei äußerem Selektionsdruck durchsetzen. Sie werden unter dem Druck der in der menschlichen Bevölkerung vorhandenen Immunität selektiert. Dieses Phänomen der Antigendrift beim Hämagglutinin ist die molekulare Erklärung für die jährlich im Winter neu auftretende Grippe-Epidemie. Aber auch die Neuraminidase ist von Antigendrift betroffen, das kann zu Resistenzen gegenüber Arzneistoffen führen. Antigendrift gibt es bei Influenza A, B und C.

Antigen-Shift, Genshift:
Das RNA-Genom ist in insgesamt 8 verschiedene Segmente aufgeteilt, die für insgesamt 10 Proteine kodieren. Alle 8 Segmente werden unabhängig voneinander repliziert. Beim Zusammenbau neuer Viren in der Wirtszelle kommt es nur darauf an, von jeder Sorte ein Exemplar in das neue Virion einzubauen, bis alle 8 Segmente zusammen ein funktionstüchtiges Virion ergeben. Wenn nun die selbe Zelle von zwei verschiedenen Stämmen infiziert wurde (Koinfektion), kann es zum Tausch kommen: Denn nach dem Uncoating kann das System nicht mehr unterscheiden, welches Segment von welchem Virus-Subtyp stammte. Die Vermehrung erfolgt nicht nach Subtypen getrennt, sondern es wird eingebaut, was an Segmenten gerade „zur Hand“ ist! So kommt es zum Austausch ganzer Segmente. Wenn davon jetzt Segmente betroffen sind, die für die Oberflächenantigene Hämagglutinin (Hauptantigen) und Neuraminidase kodieren, erhalten die Viren neue antigene Oberflächeneigenschaften. Diese Neukombination von ganzen Einheiten genetischen Materials nennt man „Reassortment“. Das Entstehen neuer „Reassortanten“ oder „Mosaik-Viren“ nennt man auch „Antigen-Shift“. Dieses Phänomen ist einerseits ganz normal, insbesondere bei Vogel-Influenza-Viren, besonders bei Enten, bildet andererseits die Grundlage für Pandemien unter der Menschheit, wenn sich z. B. ein Vogelvirus und ein Menschenvirus in einer menschlichen Zelle oder ein Tiervirus und ein Menschenvirus in einem Schwein treffen. Denn durch den Antigen-Shift können Eigenschaften ausgetauscht werden, die für den Virus günstig – und für den Wirt entsprechend ungünstig sind. Insbesondere ermöglicht der Antigen-Shift das Überspringen der Spezies-Barriere Tier-Mensch. Antigen-Shift gibt es nur bei Influenza A, nicht bei B und C.

Dadurch können schlagartig besonders erfolgreiche Virus-Varianten entstehen, der die Immunabwehr nichts Wirksames entgegenzusetzen hat, denn die neuen Viren haben ein dem menschlichen Immunsystem unbekanntes Hämagglutinin, was eine rasche Ausbreitung der Viren in der menschlichen Population bis hin zur Pandemie ermöglicht. Das kann innerhalb eines Wirtes geschehen: So hat die Kombination der Antigene H7 und N1 im Jahr 2003 zur neuen Variante H7N1 und der damit verbundenen Vogelgrippe-Epidemie geführt, und 2006 ist die Kombination der Antigene H5 und N1 zum berühmt-berüchtigten Stamm H5N1 in aller Munde. Das kann aber auch zwischen zwei verschiedenen Varianten geschehen, die ein überlappendes Wirtsspektrum haben. So entstehen neue Varianten, die auch dem Menschen gefährlich werden können (siehe Abb.). Die Reassortierung zu vollkommen neuen Varianten, das schlagartige Auftreten der alten Gefahr in neuem Gewande, ist die eigentliche Gefahr der Influenza und begründet ihren manchmal pandemischen Ausbruch.

Virulenz-Faktoren: Ein fein abgestimmtes Wechselspiel
Wichtig ist dabei, daß Hämagglutinin und Neuraminidase ein sehr fein aufeinander abgestimmtes Gleichgewicht darstellen. Änderungen durch Mutation bei einem Partner haben Auswirkungen auf das Zusammenspiel zwischen beiden. Die Virulenz von Influenza-Viren hängt von diesem ausgewogenen Wechselspiel, von der Kompatibilität des jeweiligen Hämagglutinins mit der jeweiligen Neuraminidase ab. Erfolgreiche, d. h. besonders virulente Viren sind solche, bei denen eine Mutation im Hämagglutinin auch von einer passenden kompensatorischen Mutation in der Neuraminidase begleitet wird. So kommt es z. B., daß Viren, deren Neuraminidase so mutiert ist, daß sie resistent gegen Neuraminidase-Hemmstoffe wie Oseltamivir geworden ist, auf einmal viel weniger virulent sind als die Ausgangsstämme.

Vogelgrippe bei Vögeln - Vogelgrippe bei Mensch und Säugetieren - Grippe-Pandemien - eine stete Gefahr? - Der Mechanismus der Vermehrung - Die Grippeschutz-Impfung - Literatur, Quellen und Links

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