Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Stavudin, Zalcitabin, Didanosin, Emtricitabin, Tenofovir, Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin, Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Saquinavir, Amprenavir, Ritonavir, Atazanavir, Tipranavir: antiretrovirale Wirkstoffe gegen HIV und AIDS

Bernhard Peter
Arzneistoffe gegen HIV: DMP 450, Mozenavir

Modellsubstanz für einen Hemmer der HIV-1-Protease. Die Hemmung der Protease verhindert die Prozessierung viraler Polyprotein-Vorstufen. Es werden unreife, nicht infektiöse Virus-Partikel gebildet. Die Substanz sollte eine neue Typklasse von Proteasehemmern repräsentieren, bei der das mechanistisch wichtige Wassermolekül im aktiven Zentrum der Protease komplett durch die Carbonylgruppe verdrängt wird, wodurch eine festere Bindung und stärkere Hemmung der Protease resultieren sollte. DMP-450 sollte unter dem Namen Mozenavir in die Therapie eingeführt werden. In der Anwendung haben sich aber keine besonderen Vorteile gegenüber herkömmlichen Proteasehemmern gezeigt, weshalb das Projekt von der Firma Gilead nicht weiter verfolgt wurde. Aus diesem Grund wird die Substanz hier auch weiter unter ihrem Screening-Namen DMP-450 geführt.

Legende: hellblau = Kohlenstoff, dunkelblau = Stickstoff, rot = Sauerstoff, weiß = Wasserstoff, magenta = Phosphor, gelb = Schwefel, grün = Halogen

Chemischer Name: 1,3-bis[(3-Aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-1,3-diazepane-2,5,6-triol, C₃₃H₃₈N₄O₃

Die Abbildung zeigt, wo der Wirkstoff DMP450 (cyan-farben, Sauerstoff in rot, Stickstoff in dunkelblau) an der viralen Protease (eine Mutante) bindet, nämlich mitten im am aktiven Zentrum. Aufgrund seiner chemischen Struktur wird er für ein Peptid gehalten, doch das blockiert das Enzym, das Funktionieren ist beeinträchtigt. Die Protease besteht aus zwei komplementären Ketten, die gemeinsam ein aktives Zentrum haben, in das sich statt Substrat der Wirkstoff einlagert. Die Protease ist hier der Übersichtlichkeit wegen nur als Sekundärstruktur (Helix und Faltblatt) wiedergegeben.

Wie oben, Blick von unten auf DMP450 im aktiven Zentrum der Protease. Man beachte die hochsymmetrische Struktur des Homodimers, das das gemeinsame aktive Zentrum formt.

Literatur:
Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, PDB-ID: 1 MER, HIV-1 MUTANT (I84V) PROTEASE COMPLEXED WITH DMP450
Ala, P.J., Huston, E.E., Klabe, R.M., McCabe, D.D., Duke, J.L., Rizzo, C.J., Korant, B.D., DeLoskey, R.J., Lam, P.Y., Hodge, C.N., Chang, C.H. Molecular basis of HIV-1 protease drug resistance: structural analysis of mutant proteases complexed with cyclic urea inhibitors. Biochemistry v36 pp.1573-1580, 1997
www.hiv.net

Andere Arzneistoffe gegen HIV:
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