Hemmung der Reversen Transkriptase von HIV-Viren mit Antimetaboliten

Bernhard Peter
So setzt man die Reverse Transkriptase außer Gefecht: Antimetabolite

Die Aufgabe der Reversen Transkriptase ist es, die Kette zu verlängern, indem die einsträngige Matrize (die der Virus geliefert hat) durch die Polymerase-Funktion (größere Untereinheit des zweiteiligen Enzyms) komplementär ergänzt wird. Dazu braucht man Einzelbausteine, die auf beiden Seiten eine Kupplungsmöglichkeit haben, wie bei einem endlosen Güterzug aus vielen Waggons. Die Polymerase kuppelt immer neue Einzelteile an und arbeitet sich so an der Matrize entlang, während hinter ihr der ergänzte, nun doppelsträngige Bereich immer länger wird.

Genau hier greifen die sogenannten Antimetabolite an. Sie sehen so aus, als wären sie echte Bausteine, und die Polymerase erkennt sie als solche. Sie sind den echten Bausteinen täuschend ähnlich, werden in der Zelle sogar noch phophoryliert, d. h. mit der nötigen Energie zur Kupplung versehen. Sie werden eingebaut. Doch dann rächt sich ein kleines Detail: Sie haben nur auf der einen Seite eine Kupplung, auf der anderen (weiter zu verlängernden) Seite fehlt eine Kupplungsmöglichkeit (OH-Gruppe). Darin sind sich alle Antimetaboliten gleich: Ihnen fehlt die entscheidende OH-Gruppe zur Verlängerung der Kette, und stattdessen sind irgendwelche anderen funktionellen Gruppen oder Heteroatome in den Ribose-Teil eingebaut. Es gibt sogar Antimetabolite, bei denen der Ring der Ribose selbst zerschnitten wurde, auch so ist keine vernünftige Kettenverlängerung mehr möglich.

Die Polymerase stoppt, weil es nicht weitergeht. Das Produkt kann nicht weiter gebaut werden, das halbfertige Produkt ist Müll, es kommt zu Strangbrüchen. Das Ergebnis ist nicht verwertbar. Und ohne Transformierung der viralen RNA-Information in DNA-Erbinformation kann keine Vermehrung stattfinden.

Es handelt sich also um eine kompetitive Hemmung der Reversen Transkriptase, weil die Arzneistoffe in Wettbewerb mit den echten Bausteinen treten und dann das aktive Zentrum der Reversen Transkriptase blockieren.

Bespiele für in der HAART-Therapie von HIV sind Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Stavudin, Zalcitabin, Didanosin, Emtricitabin, Tenofovir. In den hier gezeigten drei Abbildungen ist als Beispiel-Antimetabolit der Arzneistoff Tenofovir gewählt worden.

Die drei Abbildungen zeigen, wo der Wirkstoff Tenofovir (magenta-farben) an der viralen Reversen Transkriptase (orangefarbene Sekundärstruktur) bindet. Im aktiven Zentrum befindet sich ein Strang RNA (cyan-farben), der gerade mit Nukleotiden ergänzt wird, während das Enzym den einzelnen Strang wie an einem Fließband entlang wandert. Aufgrund seiner chemischen Struktur wird Tenofovir für ein geeignetes Substrat zur Verlängerung des Doppelstranges (cyan-farben) gehalten, doch das blockiert das Enzym, das Funktionieren ist beeinträchtigt. Rechts oben sieht man den Teil des Stranges herausragen, der nun nicht weiter kopiert werden kann. Die Reverse Transkriptase ist hier der Übersichtlichkeit wegen nur als Sekundärstruktur (Helix und Faltblatt) wiedergegeben.

Literatur:
Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, PDB-ID: 1T05, HIV-1 reverse transcriptase crosslinked to template-primer with tenofovir-diphosphate bound as the incoming nucleotide substrate , Tuske, S., Sarafianos, S.G., Clark Jr., A.D., Ding, J., Naeger, L.K., White, K.L., Miller, M.D., Gibbs, C.S., Boyer, P.L., Clark, P., Wang, G., Gaffney, B.L., Jones, R.A., Jerina, D.M., Hughes, S.H., Arnold, E. Structures of HIV-1 RT-DNA complexes before and after incorporation of the anti-AIDS drug tenofovir Nat.Struct.Mol.Biol. v11 pp.469-474 , 2004

So funktionieren HIV-Medikamente:
Ein Schlüsselenzym: Die Reverse Transkriptase
So setzt man die Reverse Transkriptase außer Gefecht: Antimetabolite
So setzt man die Reverse Transkriptase außer Gefecht: nicht-nukleosidische Hemmstoffe
Schlüsselenzym Protease: Die chemische Schere
Wir setzen die chemische Schere außer Betrieb: Protease-Hemmstoffe

Antimetaboliten als Reverse-Transkriptase-Hemmer:
Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Stavudin, Zalcitabin, Didanosin, Emtricitabin, Tenofovir

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